På torsdag den 22 september 2022 kl 9:00 lägger Mikael Flockhart fram sin avhandling i idrottsvetenskap vid Gymnastik och idrottshögskolan GIH, Exercising on the edge: mitochondrial and metabolic responses to intense training. Disputationen äger rum i Aulan.
Avhandlingen handlar om hur mitokondriell funktion och blodsockerkontroll påverkas akut av träning. Mikael Flockhart har även undersökt påverkan vid hög träningsbelastning. Ett diagnostiskt test för att upptäcka negativa anpassningar till träning har utvecklats.
Avhandlingsarbetet har bedrivits med stöd av huvudhandledaren docent Filip Larsen vid GIH, samt bihandledaren professor Eva Blomstrand, också GIH.
Ordförande för disputationen är professor Abram Katz vid GIH.
Associate Professor Nikolai Baastrup Nordsborg, University Copenhagen, är fakultetsopponent, och betygsnämnden utgörs av professor Fredrik Palm, Uppsala universitet, och ocent Maria Fernström, GIH.
Avhandlingen är baserad på nedanstående artiklar:
-
-
- Mikael Flockhart, Lina C Nilsson, Senna Tais, Björn Ekblom, William Apró and Filip J Larsen. Excessive exercise training causes mitochondrial functional impairment and decreases glucose tolerance in healthy volunteers. Cell Metab 2021 Vol. 33 Issue 5 Pages 957-970.
- Mikael Flockhart, Lina C Nilsson, Björn Ekblom and Filip J Larsen. A simple model for diagnosis of maladaptations to exercise training. Submitted.
- Mikael Flockhart, Dominik Tischer, Lina C Nilsson, Sarah J Blackwood, Björn Ekblom, Abram Katz, William Apró and Filip J Larsen. Reduced glucose tolerance and insulin sensitivity after prolonged exercise in endurance trained athletes. Submitted.
- Mikael Flockhart and Filip J Larsen. Physiological adaptation of aerobic efficiency: when less is more. J Appl Physiol (1985) 2019 Vol. 127 Issue 6 Pages 1821.
-
Avhandlingens kappa kan hämtas ned här.
Abstract
Exercise and exercise training induces physiological adaptations that increase cardiorespiratory fitness and oxidative capacity in skeletal muscles. Oxidative phosphorylation takes place in the mitochondria, which respond to exercise by altering their configuration and increasing in number. Enzymes and proteins involved in oxidative metabolism, the antioxidative system, glycogen storage, and glucose transport also increase. It is well established that the positive effects of exercise training on muscular parameters also have a positive effect on glucose regulation, and exercise training constitutes a first step treatment of metabolic disorders. While the positive metabolic adaptations and effects on glucose regulation after exercise and exercise training have been extensively studied, negative outcomes have not. In sports, athletes regularly experience negative outcomes after intensified training. Yet, little is known about what maladaptations to exercise training consist of, and reliable markers for an upper limit of tolerable training loads have not been identified. This thesis aimed to address these questions and investigate how mitochondrial parameters and glucose regulation are affected after intensified training.
In paper I, we demonstrated that there indeed was an upper limit of training load that could be tolerated without manifestation of negative outcomes. During progressive loads of high-intensity interval training (HIIT), we followed the responses on mitochondrial parameters and glucose regulation in healthy subjects. After we administrated almost daily HIIT sessions, we found a substantial loss of mitochondrial function and that glucose tolerance decreased concomitantly. After exploring several possible candidates for this dramatic effect, we suggested that it likely originated as a reaction to increased levels of oxidative stress. We also performed continuous glucose monitoring in elite athletes and found that they spent more time in hypoand hyperglycemia than controls, which further suggests that high training loads can affect glucose control.
In paper II, we used mitochondrial function as a novel biomarker of maladaptive training loads and further investigated which physiological and psychological parameters were affected in this state. We created a test that incorporated the most affected and easily assessable measurements during HIIT and ratings of mood states in daily life in a diagnostic model that can be used by coaches and athletes to differentiate maladaptive from proper training loads. Using this model, we could successfully identify all our subjects to be at risk of maladaptations during the phase with the highest training loads.
In paper III, we investigated the acute responses to glucose tolerance and mitochondrial parameters after different exercise intensities. Performing exercise is associated with improved glucose control, but a few studies have found the opposite response. We demonstrated that endurance-trained athletes, but not healthy controls, can have a decreased glucose tolerance and increased insulin resistance the day after three hours of lowto moderate-intensity cycling. Our results further indicate that a metabolic switch in favor of lipid metabolism is the probable cause of this phenomenon and that it is not causal to a loss of mitochondrial function.
In paper IV, we made a brief comment on a recent publication that described the wholebody oxidative capacity in an athlete with the highest recorded VO2 values. Using the data in the article, we calculated gross efficiency, and with the support of our own published data on trade-offs between aerobic power and efficiency, we provided arguments that the observed changes in VO2 and gross efficiency can in part have their origin in the mitochondria.
In summary, we provided evidence showing that mitochondrial function can be negatively affected by excessive amounts of exercise training and that glucose intolerance can manifest in a maladaptive state. We have also shown that glucose intolerance can follow as a response to a session of prolonged exercise training and that this response is pronounced in endurance-trained subjects. We have also provided applied data on the physiological responses to different training loads and developed a test that can help to identify maladaptive training loads. We hope that our results and conclusions can help to further understand the complex relationship between exercise and health and to guide athletes and coaches to optimize training outcomes.
Svensk sammanfattning
Mitokondrien är central för energiomsättningen. Genom att bryta ner fett och kolhydrater kan energin i maten vi äter omvandlas till energi som kan användas till muskelrörelse, värmeproduktion och för att driva alla nödvändiga energikrävande processer i kroppen. Skelettmuskulaturen har en hög mitokondriell kapacitet och förmåga att ändra sin metabola aktivitet. Skelettmuskulaturen är också den främsta upptagaren av glukos från blodet har därmed en central betydelse för metabol hälsa. En stor mängd forskning har genom åren visat att en hög muskulär oxidativ kapacitet skyddar mot utvecklandet av metabola sjukdomar som typ II diabetes. Uthållighetsträning används därför förebyggande och behandlande vid många sjukdomstillstånd. Uthållighetsträning stimulerar till att muskelns oxidativa kapacitet ökar. Generellt antas detta ske i ett dos-responsförhållande, där mer träning ger större adaptationer. Även muskelhälsa, med avseende på insulinkänslighet, glukosoch fettmetabolism samt försvar mot oxidativ stress ökar med uthållighetsträning. Inom idrotten är det dock känt att för hög träningsbelastning kan ge negativa konsekvenser på prestationsförmåga och hälsa. I allvarliga fall kan överträningssyndrom diagnostiseras. Det går därför att anta att det finns en övre gräns för träningsbelastning, där de positiva effekterna upphör, och negativa effekter i stället uppstår. Denna gräns är inte väl definierad, och det är heller inte känt vad potentiella negativa effekter vid överdriven träning består av.
I studie I undersökte vi detta genom att rekrytera 11 friska försökspersoner till en fyra veckor lång träningsintervention med högintensiv intervallträning (HIIT). Vi doserade träningspassen för att åstadkomma perioder med olika träningsbelastning, och tog efter varje period muskelbiopsier och studerade hur mitokondrierna anpassade sig. Vi mätte också glukostolerans med ett oralt glukostoleranstest (OGTT) och hur olika arbetsfysiologiska mått påverkades under HIIT. Vårt huvudfynd i denna undersökning var att funktionen, definierat som syrekonsumtion per mitokondrieprotein, hos mitokondrierna sjönk drastiskt med över 40 % efter veckan med högst träningsbelastning, där uttömmande HIIT-pass utfördes nästan dagligen. Vi fann också en försämrad glukosreglering vid samma tidpunkt. Detta är anmärkningsvärt eftersom en försämring av dessa parametrar utgör negativa anpassningar till träning. Vi sökte efter orsakerna till denna effekt och mätte status för flertalet proteiner involverade i mitokondriell kvalitetskontroll (uppbyggnad, nedbrytning och strukturering) och i försvaret mot oxidativ stress. Vi fann dock inga avvikelser som vi uppfattade som negativa som kunde förklara varför funktionen hos mitokondrierna var kraftigt sänkt. Tvärtom verkade de generella anpassningarna till träning fortgå på ett kontrollerat vis. En tidig hypotes var att mitokondrierna kunde ta skada av den ökade oxidativa stress som intensiv träning kan generera. Vi mätte därför aktiviteten hos akonitas, ett enzym i citronsyracykeln som är känsligt för oxidativ stress och fann att dess aktivitet var sänkt. Vi mätte också markörer för total oxidativ stress men fann dessa oförändrade genom hela studien medan den mitokondriella produktionen av väteperoxid däremot var nästan halverad när den uttrycktes mot mängden mitokondrieprotein. Detta var oväntat, men ledde oss till att vidare undersöka Nrf2, ett protein som koordinerar muskelns försvar mot oxidativ stress men som också är involverad i metabol kontroll och fann att även mängden Nrf2 i muskelprover var kraftigt sänkt efter perioden med högst träningsbelastning. Den mitokondriella hämningen kunde därmed uppfattas som ett försvar mot ökad oxidativ stress. Genom att sänka mitokondriernas energiproduktion kunde den totala oxidativa stressen hållas kontrollerad. Vi tolkade vidare förändringen av glukoskontroll som en möjlig negativ konsekvens av den mitokondriella hämningen. Detta då förändringar i mitokondriell funktion och glukostolerans korrelerade. Att hård träning kan medföra en sänkt glukostolerans är kontroversiellt. Detta då individer som tränar mycket generellt har god glukoskontroll. För att ytterligare studera om hög träningsbelastning kan avspeglas i sänkt glukoskontroll utrustade vi därför 15 landslagsaktiva uthållighetidrottare och 12 kontrollindivider med portabla glukosmätare, och mätte kontinuerligt hur glukos varierade under en period på upp till två veckor. Till stöd för vår hypotes fann vi att uthållighetsidrottarna tillbringade mer tid både över och under ett referensspann för normal glukos än kontrollindividerna.
I studie II ville vi vidare undersöka utfallet i samma träningsintervention, men ur ett träningsrelevant perspektiv. Inom träningslära är det allmänt vedertaget att mängd och/eller intensitet av träning behöver öka i takt med att en individ anpassar sig till nuvarande träningsbelastning. Anpassningar sker dock under förutsättning att tid för återhämtning ges. Detta sätter slutligen en övre gräns för hur hög träningsbelastning som kan tolereras med positivt resultat. En vanlig strategi inom uthållighetsträning för att komma förbi denna gräns, och nå en så kallad formtopp, är att kortsiktigt genomföra en överbelastningsperiod. Enligt teorin ska en överbelastningsfas ske för att initiera de nödvändiga fysiologiska adaptationerna, men på bekostnad av ackumulerad trötthet. En sänkning av prestationsförmågan under överbelastningsperioden används ofta för att verifiera överbelastningsperioden. Efter följer en period med sänkt träningsbelastning. Vid optimal tajming ska så slutligen fysiologiska parametrar vara optimalt anpassade samtidigt som idrottaren är utvilad. Konceptet för överbelastning superkompensation har dock ifrågasatts då en överbelastning inte nödvändigtvis resulterat i en formtopp. Det är inte heller väl känt vad negativa effekter av överdriven träningsbelastning kan bestå av. Således saknas även bra markörer för att upptäcka negativa anpassningar i tid.
Vi bedömde den mitokondriella hämningen som en effekt av överdriven träningsbelastning. Detta skedde utan att prestationsförmågan var sänkt vid samma tidpunkt, förmodligen på grund av positiva anpassningar i det syretransporterande systemet. Utan vetskap om de negativa fysiologiska effekterna som vi dokumenterade hade samma tillstånd förmodligen inte uppfattats som obalanserat och potentiellt negativt. Mitokondriella mätningar i material från muskelbiopsier är dock inte möjligt att genomföra på idrottare. Därför analyserade vi övriga fysiologiska och psykologiska parametrar som mättes under försöksperioden för att beskriva denna process utifrån variabler som normalt mäts inom idrotten. Under vila, uppvärmning och HIIT lade vi stor omsorg vid att löpande mäta prestation, samt fysiologiska parametrar som hjärtfrekvens, syreförbrukning, laktat och blodglukos. Vi mätte också psykologiska variabler som känslan av trötthet och sinnesstämning i vardagen (POMS) och upplevd ansträngning under arbete (RPE). Vi fann att en förändring av flera av parametrarna var associerade med överdriven träningsbelastning. Tolkning av enstaka mätparametrar är dock svårt då stora skillnader kan bero på omständigheter vid mätningarna, snarare än att indikera en underliggande problematik. Olika parametrar behöver därför tolkas i kontext av varandra och utifrån våra resultat konstruerade vi en modell som innehöll parametrarna; hjärtfrekvens, RPE, laktat och glukos vid HIIT, samt parametern ”trötthet” i POMS-formuläret. Med vår modell kunde vi identifiera samtliga försökspersoner att vara i riskzonen för överbelastning efter den mest intensiva träningsperioden. Modellen gav inga falska utslag för någon försöksperson efter de andra träningsperioderna. Vi fann också att graden av riskbedömning korrelerade med förändring av mitokondriell funktion.
I studie III undersökte vi vidare de akuta effekterna på glukostolerans och mitokondriell funktion efter olika former av träning. Som tidigare nämnts finns det ett starkt vetenskapligt stöd och konsensus för att uthållighetsträning ger positiva effekter på glukosreglering. Ett fåtal studier har dock fått avvikande resultat, med en försämrad glukosreglering dagen efter träning, den tidpunkt då de hälsofrämjande effekterna bör vara som starkast. Gemensamt för dessa studier är att vältränade individer ofta deltagit som försökspersoner, samt att träningspassen varit av uttömmande karaktär och involverat hög intensitet och lång träningsduration. Eftersom vältränade individer normalt har en god glukoskontroll och eftersom en hög konditionsnivå agerar skyddande mot att utveckla glukosintolerans under åldrande var vår hypotes att denna potentiella effekt kan utgöra en anpassning till uthållighetsträning. Vi ville också studera om en eventuellt akut förändrad glukostolerans kunde vara påverkad av förändringar på mitokondriell nivå. Vi rekryterade därför nio uthållighetstränande individer och åtta kontroller som inte bedrev uthållighetsträning och mätte glukostolerans (OGTT) och mitokondriefunktion vid tre olika situationer; efter två dagars vila, 14 timmar efter HIIT och 14 timmar efter tre timmar låg till medelintensiv uthållighetsträning på cykel. Vi fann att långvarig uthållighetsträning markant försämrade glukostolerans i den uthållighetstränade gruppen medan samma effekt var mindre påtaglig, och ej säkerställd i kontrollgruppen. De uthållighetstränade skilde sig även från kontrollerna genom att ha förhöjda nivåer av fria fettsyror och ketonkroppar i blodet, en förändrad metabolism med en ökad fettoxidering och sänkt glukosoxidering under OGTT, samt uppvisade en ökad insulinresistens. HIIT påverkade ingen av dessa parameters. Vi fann ingen skillnad för mitokondriell funktion i någon av grupperna vid någon av situationerna, men noterade en skild respons för oxidativ stress. Den uthållighetstränade gruppen uppvisade förhöjd mitokondriell produktion av väteperoxid efter träning medan responsen var den motsatta i kontrollgruppen. Att uthållighetstränade uppvisar sämre glukostolerans efter långvarig träning är inte väl känt, och konsekvenserna av detta inte väl undersökta. En viktig anpassning till uthållighetsträning är att kapaciteten för att använda fett som energisubstrat ökar. Det är därför möjligt att den höga kapaciteten för fettmetabolism och det omfattande träningspasset skapade en metabol situation där kolhydrater nedprioriterades som energisubstrat. Denna effekt var tydlig hos uthållighetstränade men inte hos kontroller vilket indikerar att denna respons, till del, utgör en anpassning till uthållighetsträning. En potentiell anledning till att fysiologiskt minska muskelns glukosupptag skulle kunna vara att säkerställa glukostillgång för hjärnan. Detta skulle i teorin kunna motverka trötthet och öka uthållighetskapaciteten vid långvarigt arbete. En negativ effekt av ett minskat muskulärt glukosupptag skulle däremot kunna innebära en försämrad återhämtning av glykogendepåerna och försämra prestation vid högintensivt arbete.
I publikation IV skrev vi en kort kommentar på ämnet aerob effektivitet och anpassning till uthållighetsträning. I en tidigare publikation beskrev Rönnestad et al förändringen av maximal syreupptagningsförmåga under karriären hos den atlet med det högsta publicerade värdet för maximal syreupptagningsförmåga (Rønnestad et al., 2019). Vi har tidigare i en separat publikation visat att human muskelvävnad kan anamma olika metabola strategier beroende på energikrav vid arbete. Vid låg energiomvandling prioriteras effektivitet före effekt, medan en ökning av arbetsbelastning leder till ett skifte där effektivitet offras för att maximera effekt (Nilsson et al., 2019). I studie I noterade vi också en ökad syreförbrukning i relation till arbetsbelastning efter perioden med överdriven träningsbelastning. Vi diskuterade här huruvida den av Rönnestad et al redovisade förändringen i syreupptag delvis kan vara resultatet av en sänkt aerob effektivitet, och att detta kan vara en anpassning till träning.
