On Thursday, November 15, 2018, at 9:00, Daniele Cardinale will present and defend his dissertation “The significance of mitochondrial respiratory function in regulating oxygen uptake and performance in humans” at the Swedish School of Sport and Health Sciences, in Aulan.
The external reviewer is Professor David Bishop, Institute of Sport, Exercise & Active Living, Victoria University, Australia, and the examining committee is made up of Dr. Malou Friederich Persson, Uppsala University; Professor Peter Schantz, Swedish School of Sport and Health Sciences; and Professor Jostein Hallén, Norwegian School of Sport Sciences.
Daniele Cardinale’s principal supervisor has been Dr. Filip Larsen, Swedish School of Sport and Health Sciences, and Professor Robert Boushel, University of British Columbia, Professor Jose A.L. Calbet, University of Las Palmas de Gran Canaria, and Professor Toni Arndt, The Swedish School of Sport and Health Sciences, have been assistant supervisor.
The introductory chapter of this compilation thesis is available here in full text, open access.
English abstract (see below for Swedish summary)
The mitochondrion is one of the most fascinating organelles of our cells which has kept and keeps researchers busy in studying its origin, the complex morphology, the numerous functions, the rapid adaptations to a variety of stimuli and its role in health and disease. Exercise challenges cellular homeostasis and skeletal muscle mitochondria greatly adapt to repeated bouts of exercise by increasing mitochondrial respiratory function and content to match energy requirements and to better sustain future perturbations induced by muscle contractions. The oxidative capacity of mitochondria has been shown to exceed the capacity of the cardiorespiratory system to supply oxygen to active muscle at maximal exercise intensity. Despite this, exercise training further increases this overcapacity. Little is known about the role of this excess oxidative capacity of mitochondria in regulating oxygen consumption, the role of oxygen delivery in determining exercise-induced skele- tal muscle adaptations, and whether any sex-related differences exist. The assessment of mitochondrial respiratory function in high resolution respirometer is largely used for clinical and scientific purposes. However, the reliability of this method has not been systematically investigated and warrant further investigation.
With this background, specific measures of reliability associated with repeated determination of maximal mitochondrial oxidative phosphorylation in saponin-permeabilized fibres, comparison of the right and left legs, variability with measurements at different time-points and over time, as well as influence of the local anesthetic and wet weight of the fiber bundle on determined maximal mitochondrial oxidative phosphorylation were investigated in paper I. The importance of having the same technicians in preparing the samples, and that the major source of variation in measuring mitochondrial oxidative capacity is the sample preparation per se were shown. Furthermore, other factors such as the possible difference between left and right limbs, two time points of sample collection, fibres bundle weight, time that elapsed after collection of the biopsy, and the use of an anesthetic have only a minor impact on the standard error of the measurement.
In paper II the physiological significance of having a mitochondrial oxidative capacity in excess of the capacity of the central circulation to deliver oxygen to the tissue was shown by integrating measures of ex vivo mitochondrial respiratory function with directin vivo measure of oxygen consumption when performing two-legged cycling and one-legged knee extension exercise while inspiring atmospheric air and oxygen enriched air in the same participants. Excess capacity of mitochondria allows submaximal mitochon- drial activation at maximal oxygen delivery, thereby maintaining a high mitochondrial oxygen affinity and a high oxygen extraction peripherally. Considering the widespread and increasing sedentary behavior in a society plagued by diseases often linked to mitochondrial dysfunction, these results suggest the importance of preserving a high muscle oxidative capacity throughout life, which can be of significance in patients with heart, circulatory, and overall metabolic diseases.
Despite known sex-specific metabolic differences in human skeletal muscle and that animal models have consistently shown females having a superior mitochondrial function compare to males, data in humans are lacking. In paper III the first evidence that women possess higher mitochondrial quality compared to men with equal cardiorespiratory fitness and endurance performance was provided. Mitochondrial oxygen affinity varied with the degree of mitochondrial respiration rate and was lower in women compared to men. These results indicate that the higher mitochondrial quality in women may be an important physiological adaptation that compensates for the lower mitochondrial oxygen affinity allowing a higher oxygen extraction peripherally. Moreover, these results could possibly be linked to the difference in life expectancy, disease occurrence and aging between women and men.
Lastly, in paper IV it was shown that increasing oxygen delivery and exercise intensity by means of breathing hyperoxia during high-intensity exercise did not enhance cardiorespiratory fitness and exercise-induced skeletal muscle adaptations but still resulted in a small beneficial effect on performance in trained cyclists. This small positive effect on performance can be exploited in elite athletes; however, considering the cost/benefit, the unknown health-related problems, and ethical issues of performing hyperoxic-supplemented endurance training, it is arguable if the use of this strategy to maximize endurance performance is worthwhile.
Overall, this thesis provides useful information for future research on various factors influencing the error of the measurement when assessing mitochondrial respiratory function. Moreover, this thesis sheds light on novel factors that regulate oxygen consumption during exercise, highlighting the importance of maintaining a good mitochondrial function. This thesis also provides possible directions for future studies on mitochondrial function, metabolism and exercise-induced adaptations.
Svensk sammanfattning
Mitokondriens roll för att bestämma syreupptag och prestation hos människa
Mitokondrier är fascinerande organeller som finns i de flesta celltyper. De har en komplex och dynamisk morfologi och mitokondriell funktion har dessutom kopplats till hälsa och sjukdom. Fysisk träning leder till att mitokondrierna blir fler och större för att öka den mitokondriella oxidativa förmågan vilket är viktigt för att matcha det ökade energibehovet och för att bättre kunna hantera framtida träningsinducerad stress.
Mitokondrierna i skelettmuskulaturen hos friska individer har en respiratorisk förmåga som överträffar mängden syre som det kardiorespiratoriska systemet kan leverera till muskeln. Trots detta ökar uthållighetsträning denna så kallade överkapacitet av mitokondrierna ytterligare. Med tanke på att evolutionen har sett till att varje steg i alla metabola processer är matchade med det metabola kravet och att naturen sällan slösar med resurser, är det anmärkningsvärt att mitokondrierna har en sådan överkapacitet. Rollen som denna överkapacitet spelar är fortfarande oklar i regleringen av syreförbrukning, liksom rollen av extra syretillförsel för skelettmuskulens anpassning. Det är även oklart om könsrelaterade skillnader existerar kring mitokondriell funktion hos människor. Mät- ningar av den mitokondriella oxidativa förmågan i en respirometer används numera regelbundet för kliniska och vetenskapliga ändamål, dock är metodens reproducerbarhet inte välstuderat.
I studie I studerades olika faktorer som kan påverka reproducerbarheten av mätningen av den mitokondriella oxidativa förmågan. Resultaten visade vikten att av att samma tekniker utförde fiberseparationen och att provberedningen i sig var den huvudsakliga källan till mätningsvariationen. Dessutom har andra faktorer såsom eventuella skillnader mellan vänster och höger ben, tid efter insamling av biopsi och användning av bedövningsmedel endast en liten inverkan på mätningen.
I studie II visades den fysiologiska betydelsen av att ha en mitokondriell oxidativ kapacitet som överstiger kapaciteten av det kardiorespiratoriska systemet att tillföra syre till skelettmuskulaturen vid maximalt arbete. Detta visades genom att kombinera mätningar av den mitokondriella oxidativa funktionen med direkta mätningar av syreförbrukning under cykel och bensparksarbete med och utan extra syretillförsel. Mitokondriernas överkapacitet tillåter en hög syreextraktion i muskeln vid ett lågt syretryck.
Studie III visade att kvinnor har en högre mitokondriell kvalitet jämfört med män med jämförbar kondition. Denna högre mitokondriella kvalitet hos kvinnor kan vara re- sultatet av en viktig fysiologisk anpassning som möjligtvis är en kompensation för kvinnors lägre Hb-värden. . Dessutom kan dessa resultat eventuellt kopplas till skillnaden i förväntad livslängd, sjukdomstillstånd och åldrande mellan kvinnor och män.
I studie IV visades att extra syretillförsel under högintensiv uthållighetsträning inte förbättrade konditionen eller anpassningar i skelettmuskulaturen men resulterade i en liten fördelaktig effekt på prestation hos vältränade cyklister. Denna lilla positiva effekt på prestation skulle kunna vara betydelsefull hos elitidrottare. Dock, med tanke på kostnaden/nyttan, de okända hälsorelaterade effekterna och etiska problem med att utföra uthållighetsträning med extra syretillförsel, är det tvivelaktigt om användningen av denna träningsmetod bör användas för att maximera uthållighetsprestandan hos idrottare.
Sammantaget ger denna avhandling användbar information för framtida forskning om olika faktorer som kan påverka mätningen av mitokondriell oxidativ funktion, visar nya faktorer som reglerar syreförbrukningen under träning och framhäver vikten av att upprätthålla en god mitokondriell funktion.
