Disputation | Skeletal muscle fiber types in man: With special reference to anabolic signaling and mitochondrial bioenergetics | Sebastian Edman, GIH, fredagen den 16 december 2022


På fredagen den 16 december 2022 kl 9:00 lägger Sebastian Edman fram sin avhandling i idrottsvetenskap vid Gymnastik och idrottshögskolan GIH, Skeletal muscle fiber types in man: With special reference to anabolic signaling and mitochondrial bioenergetics. Disputationen äger rum i Aulan.

Människans skelettmuskel består av en blandning av långsamma, men uthållighetsorienterade, och snabba men lätt trötta fibrer. Sebastian Edmans avhandling syftar till att skildra några av de typspecifika egenskaperna hos skelettmuskelfibrer som orsakar denna skiljaktigheter av egenskaper.

Avhandlingsarbetet har bedrivits med stöd av huvudhandledaren högskolelektor Filip Larsen vid GIH, samt bihandledarna projektforskare William Apró och professor Abram Katz vid GIH..

Ordförande för disputationen är professor Örjan Ekblom vid GIH.

Professor Leigh Breen, School of Sport, Exercise and Rehabilitation Sciences, University of Birmingham, är fakultetsopponent, och betygsnämnden utgörs av docent Rodrigo Fernandez-Gonzalo, Karolinska institutet; docent Maria Fernström, GIH; och professor Tore Bengtsson, Stockholms universitet.

Avhandlingen är baserad på nedanstående artiklar:

    1. Sebastian Edman, Karin Söderlund, Marcus Moberg, William Apró & Eva Blomstrand. mTORC1 signaling in individual human muscle fibers following resistance exercise in combination with intake of essential amino acids. Fron- tiers in Nutrition. 25 June 25;6:96, 2019.
    2. Oscar Horwath*, Sebastian Edman*, Alva Andersson, Filip J. Larsen & Wil- liam Apró. THRIFTY: a novel high-throughput method for rapid fibre type identification of isolated skeletal muscle fibres. The Journal of Physiology. Oct 600(20):4421-4438, 2022.
    3. Sebastian Edman, Henrik Strömlind, Oscar Horwath & William Apró. Fiber type-specific signaling responses to nutritional and contractile stimuli in young and aged human skeletal muscle. In Manuscript.
    4. Sebastian Edman, Mikael Flockhart, Filip Larsen* & William Apró*. Need for speed: Fast-twitch mitochondria favour power over efficiency. Submitted.

(* Indicates authors contributing equally.)


Avhandlingens kappa kan hämtas ned här.


Abstract

Human skeletal muscle consists of a mixture of slow-twitch (type I) and fast-twitch (type II) fibers. The type I fibers are endurance-oriented, with a metabolic system and infrastructure that supports aerobic metabolism. This entails a well-developed capillary grid and a mitochondrial network proportioned to the number of contractile units within the fiber. These fibers generally have slower and less forceful contraction mechanics and more limited muscle growth as a resource-efficient metabolic energy system is prioritized over increasing the number of contractile units. By contrast, type II fibers prioritize contractile capabilities and force generation at the cost of resource efficiency. These fibers have a substantially lower mitochondrial volume but prioritize structures and organelles that benefit muscle contraction instead.

It is well known that resistance exercise combined with dietary protein intake stimulates the growth of contractile proteins leading to an increased muscle mass over time. Muscle mass accumulation is primarily driven by the amplification of muscle protein synthesis, which in turn is largely governed by the mTORC1 signaling pathway within the muscle cell. Little is known about how mTORC1 signaling regulates growth in the different fiber types. Furthermore, it is unknown whether blunted anabolic signaling in type II fibers of the elderly may explain why losses of muscle mass occur primarily in these fibers with advancing age.

Endurance exercise, on the other hand, primarily stimulates a prioritization to synthesize new mitochondria to support the high demand for sustainable aerobic energy output. However, it remains to be determined if mitochondria created within type I and type II fibers are equal, or whether they have adapted to their respective milieu in any way.

Therefore, the aim of the current thesis was to investigate how the mTORC1 pathway in type I and type II fibers responds to resistance exercise and nutritional stimuli in the form of essential amino acids (EAA), and to determine if this response is influenced by age. Fiber type-specific mitochondrial populations, including their respiratory capacity, were also investigated. To facilitate these investigations, a new and improved method for muscle fiber type identification was developed.

In paper I, the phosphorylation of mTORC1 in response to resistance exercise and EAA intake was examined in 684 individual muscle fibers. Unsurprisingly, a significant increase in mTORC1 signaling was seen following the combination of resistance exercise and EAA intake, whereas the rise following resistance exercise alone was more modest. However, no evidence of a discrete response in the different fiber types was found.

In paper II, a new method was developed to facilitate the work surrounding fiber type-specific muscle physiology by limiting the extreme time requirements of fiber type identification of large sample sets of muscle fibers. The novel method, which was named THRIFTY, allows an experienced technician to classify over 800 fibers in under 11h.

Paper III utilizes the high throughput of the THRIFTY method described in paper II to create the most extensive study to date on individually dissected muscle fibers with 27 602 included fibers. Here, the aim was to investigate whether the fiber type-specific muscle atrophy of the type II fibers in aging could be explained by an onset of anabolic resistance in these fibers. For this investigation, ten young and ten elderly men were recruited to perform a unilateral resistance exercise session followed by ingestion of EAA. This paper showed a slightly elevated mTORC1 signaling response in type I fibers. However, there were no signs of blunted mTORC1 signaling in the elderly.

In paper IV, the high speed of the THRIFTY method was utilized to analyze the mitochondrial respiratory function of permeabilized type I and type II muscle fibers. In addition, the intrinsic protein expression of mitochondria in the type I and type II muscle fibers was analyzed. As expected, a higher volume of mitochondria and a greater respiratory rate in the type I fibers were found. However, on a per mitochondria basis, a higher maximal respiratory rate was observed in type II fibers together with increased levels of proteins in the electron transport chain. Likewise, proteins regulating mitochondrial fission and fusion were more highly expressed in the type II fiber mitochondria, which may be a compensatory mechanism for the low volume.

In conclusion, both fiber types show robust increases in mTORC1 signaling in response to exercise and EAA ingestion. The results indicate that the response is slightly stronger in the type I fibers, which is contrary to what was predicted. Moreover, the highly specific type II fiber atrophy seen with aging cannot be explained by a blunted anabolic response in these fibers. Surprisingly, the mitochondria of type II fibers possess a higher respiratory capacity. However, this discrepancy is concealed by the vast difference in mitochondrial volume favoring type I fibers, ultimately leading to an overall greater respiratory rate in the type I fibers.

(Shutterstock/AlessandroBiascioli)

Svensk sammanfattning

Skelettmuskulaturen består av olika celltyper, s.k. muskelfibrer. De olika typerna av muskelfibrer brukar enkelt benämnas för typ I och typ II-fibrer. Typ I-fibrer kallas ibland även för långsamma fibrer då dem är anpassade för långvarigt muskelarbete, och innehåller därför en stor mängd av cellens energiverk, mitokondrien. Då den långsamma fibern är designad för att bibehålla en väldimensionerad energieffektiv metabolism för att undvika utmattning så växer fibern mycket sakta vid träningsstimuli. Detta då en balans mellan de energiskapande mitokondrierna och de energiförbrukande kontraktila enheterna måste upprätthållas.

Typ II-fibrerna i sin tur kallas för de snabba muskelfibrerna då dem har en högre kvot av kontraktila (kraftskapande) enheter till mitokondrier. Det här gör att de snabba fibrerna kan producera mycket kraft, men att det kommer på bekostnad av att snabbare nå utmattning. Då prioritet för dessa fibrer är att kunna producera så mycket kraft som möjligt så växer oftast dessa fibrer snabbare vid tyngre träning.

I människans muskulatur så ligger dessa muskelfibrer blandade, fördelat nästan som i ett schackrutemönster. Det här bidrar till att vi som art enkelt kan ställa om och an- vända samma muskel för att utföra arbeten som kräver uthållighet eller kraft. För mus- kelforskning ställer detta schackrutemönster till med problem då vi inte med enkelhet kan studera de olika muskelfibrerna var för sig. Detta leder till att muskeln oftast under- söks i sin helhet och att potentiellt viktiga lärdomar om muskelcellernas diversitet går förlorad. Till följd av ovanstående så vet vi idag väldigt lite om vilka mekanismer som styr muskeltillväxten i de olika fibertyperna. Vi vet att våra snabba muskelfibrer tende- rar att växa sig större, men vi vet inte hur våra olika muskelfibrer tolkar de ingående signalerna från träning och matintag annorlunda. Att förstå dessa processer är av stor vikt då vi vid åldrande tenderar att tappa muskelmassa vilket kan leda till försämrad livskvalité, fall, och försvagat försvar mot sjukdomar. Den åldersrelaterade muskelför- lusten drabbar dessutom nästan enbart våra snabba muskelfibrer. Inom forskarvärlden spekuleras det i att muskeln vid åldrande skulle få nedsatt förmåga att detektera dessa yttre stimuli, men resultaten är tvetydiga, vilket kanske förklaras i att muskelfibertyper- na inte studeras var för sig i dagsläget.

I denna avhandling har vi därför tagit fram en ny forskningsmetod för att underlätta studier av muskelfibertyper var för sig. Vi har även undersökt om muskelfibrernas säregna anpassning till tung styrketräning kan bero på hur den uppbyggande s.k. anabola signalvägen (mTORC1) svarar på ett träningspass i vardera fibertyp. Därtill jämförde vi samma mTORC1 signalväg i respektive fibertyp hos både yngre och äldre i sökandet efter en mekanism som kan förklara den fibertyps-specifika muskelförtviningen som vi ser hos äldre. Som en sista del i avhandlingen nyttjade vi även vår nya forskningsmetod för att undersöka huruvida mitokondrierna i våra olika muskelfibertyper fungerar. Att analysera mitokondriernas funktion i respektive fibertyp har innan vi introducerade vår nya forskningsmetod varit mycket svårt. Små skillnader mitokondrierna emellan har nämligen varit svåra att urskilja på grund av att det är en så stor mängdskillnad mellan fibertyperna.

Resultaten av denna avhandling pekar på att den anabola signaleringen som sker ef- ter tung träning inte skiljer sig mellan våra snabba och långsamma muskelfibrer. Fiber- typerna tolkar troligen träningen på samma sätt. Därutöver fann vi att muskelfibrerna hos äldre inte har någon nedsatt förmåga att detektera den tunga träningen och det prote- inrika matintaget, utan muskeln svarar i stort sett på samma sätt som hos en ung individ. Styrketräning tillsammans med proteinrik mat bör således vara en god strategi för att motverka muskelförlusten som uppstår vid åldrande.

I den sista delstudien fann vi att mitokondrierna ser väldigt annorlunda ut i våra olika fibertyper. I våra långsamma uthållighetsorienterade muskelfibrer har vi så pass många fler mitokondrier att dom kan förbli relativt stilla men ändå nå ut med sin producerade energi till hela muskelfibern. Vi såg även att den långsamma muskelfibern har en mitokondrie som också prioriterar långsam men resurseffektiv metabolism, likt värdfi- bern i stort. Då den snabba muskelfibern har mycket färre mitokondrier försöker den i stället kompensera genom att nyttja en mycket mer dynamisk, rörlig mitokondrie. Troli- gen i ett försök att lättare nå ut med energin som den bidrar med över den mycket större ytan i den snabba muskelfibern. Därtill såg vi att mitokondrien i den snabba muskelfi- bern har en förmåga att snabbare, men mindre resurseffektivt, skapa energi, vilket är en mekanism som kan komma att ha stor betydelse i sjukdomsförebyggande behandling.

Sammanfattningsvis så fann vi inget stöd för att storleksskillnaden mellan muskelfi- bertyperna skulle kunna förklaras av olikheter i träningssvaret i den anabola mTORC1 signalvägen. Samma slutsats kan även dras gällande diskrepansen i muskelfiberstorlek mellan yngre och äldre individer, där inga nedsättningar av den anabola förmågan kunde detekteras. Däremot skiljde sig mitokondriens funktion åt något. Vi fann bland annat att den snabba muskelfibern huserar en mitokondrie som har förmågan att gene- rera energi snabbare, på bekostnad av resurseffektivitet.

Print Friendly, PDF & Email

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.